Stefano Garzon

Pesquisa · 23 out 2026

Desfechos substitutos e biomarcadores

Conceito

Desfecho substituto é uma variável medida no lugar do desfecho clínico de interesse. Exemplos: aterosclerose por angiografia em lugar de infarto ou morte, extrassístoles no Holter em lugar de morte súbita, tamanho do tumor em lugar de sobrevida, contagem de CD4 em lugar de AIDS ou morte, densidade mineral óssea em lugar de fratura.

A justificativa é prática. Variáveis contínuas exigem amostras menores. A mudança no biomarcador ocorre antes do evento clínico, o que encurta o ensaio.

Critérios de Prentice

Prentice propôs um critério restritivo. O substituto deve produzir um teste válido da hipótese nula de ausência de efeito do tratamento sobre o desfecho verdadeiro. Na prática, isso exige duas condições:

  1. O substituto se correlaciona com o desfecho clínico.
  2. O substituto captura todo o efeito da intervenção sobre o desfecho clínico. Dado o histórico do substituto, o risco do desfecho verdadeiro deve ser independente do tratamento.

A primeira condição é satisfeita pela maioria dos biomarcadores propostos. A segunda falha com frequência. Uma intervenção pode agir sobre o desfecho por vias que não passam pelo biomarcador, ou ter efeitos adversos que anulam o benefício.

Exemplos em que o substituto falhou

CAST. Extrassístoles ventriculares se associam a morte súbita após infarto. Antiarrítmicos que as suprimiam eram prescritos para reduzir mortalidade. No CAST, pacientes com supressão documentada foram randomizados para droga ou placebo. Com encainida ou flecainida, houve 43 mortes arrítmicas contra 16 com placebo, e 17 contra 5 mortes cardíacas não arrítmicas.

ILLUMINATE. O torcetrapibe associado à atorvastatina aumentou o HDL em 72,1% e reduziu o LDL em 24,9% em 12 meses, em 15.067 pacientes de alto risco. O ensaio foi interrompido por aumento de mortalidade e de eventos cardiovasculares (HR 1,25). A droga também elevou a pressão sistólica em 5,4 mmHg e alterou eletrólitos e aldosterona.

Fluoreto de sódio. Em 202 mulheres com osteoporose pós-menopausa, o fluoreto aumentou a densidade mineral da coluna lombar em 35%. Fraturas vertebrais não diminuíram (163 contra 136) e fraturas não vertebrais aumentaram (72 contra 24).

CD4 na infecção pelo HIV. Fleming resumiu oito ensaios com resultado clínico positivo: o CD4 foi favorável em sete. Em oito ensaios com resultado clínico negativo, o CD4 também foi favorável em seis.

Inotrópicos na insuficiência cardíaca. Melhoraram tolerância ao exercício e sintomas. Ensaios subsequentes mostraram aumento da mortalidade.

Outros requisitos práticos

Além da validade biológica, Friedman lista requisitos de medida:

Quando o substituto é útil

Friedman considera o substituto adequado em três situações: doenças muito graves, em que a rapidez pesa mais; doenças graves e raras, em que não há participantes suficientes para eventos clínicos; e estudos de fase inicial, para escolher dose e verificar o efeito biológico. Quando um registro se baseia em substituto, estudos com desfechos clínicos devem vir depois. Para drogas antidiabéticas, a FDA passou a exigir demonstração de que não aumentam eventos cardiovasculares.

Erros comuns ao ler um artigo

O que conferir ao ler um ensaio

  1. Se o desfecho primário é clínico ou substituto.
  2. Se o substituto foi validado para a mesma classe e mecanismo de droga.
  3. Se há efeitos da intervenção por vias que não passam pelo biomarcador.
  4. Como o substituto foi medido, com que precisão e com que perdas.
  5. O número de eventos clínicos e de eventos adversos sérios, mesmo quando secundários.
  6. Se há ensaio com desfecho clínico em andamento ou concluído.

Textos relacionados: desfechos compostos, fases dos ensaios clínicos.

Referências