Stefano Garzon

Pesquisa · 23 out 2026

Fases dos ensaios clínicos: a pergunta de cada fase

Conceito

O desenvolvimento de um medicamento passa por etapas que respondem perguntas diferentes. A classificação clássica usa fases I a IV. A International Conference on Harmonisation (ICH) associa cada fase a um tipo de estudo: farmacologia humana (fase I), terapêutico exploratório (fase II), terapêutico confirmatório (fase III) e uso terapêutico (fase IV).

As fronteiras não são rígidas. Um estudo pode passar da fase I para a II, e estudos de farmacologia podem ocorrer em fases tardias. Intervenções cirúrgicas, comportamentais ou de estilo de vida raramente se encaixam nessa sequência. Por isso, Friedman e colaboradores preferem falar em estudos de fase inicial e ensaios de fase tardia.

Fase I: tolerabilidade e dose

A pergunta da fase I é quanto da droga pode ser administrado com segurança e como o organismo a processa. Os participantes costumam ser voluntários saudáveis ou pacientes sem resposta à terapia padrão. Os estudos estimam tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica, biodisponibilidade e distribuição.

Um objetivo frequente é a dose máxima tolerada. No esquema clássico 3+3, três participantes recebem uma dose. Sem toxicidade inaceitável, a dose sobe. Com toxicidade em um deles, mais três são tratados na mesma dose. Toxicidade adicional encerra a escalada. O desenho pressupõe que a dose máxima tolerada produz toxicidade inaceitável em cerca de um terço dos participantes. Métodos bayesianos, como o método de reavaliação contínua, atualizam a estimativa da dose a cada coorte.

Fase II: atividade biológica e decisão de prosseguir

A pergunta da fase II é se a droga tem atividade e se vale a pena levá-la a um ensaio confirmatório. O controle pode ser concorrente, histórico ou a comparação antes e depois do tratamento. Vários braços de dose são comuns.

Os participantes são selecionados com critérios estreitos. Os desfechos são biomarcadores, eventos clínicos menos graves ou sinais de segurança menores. A fase II não tem poder para desfechos clínicos maiores. Seu papel é refinar a probabilidade de sucesso na fase III.

Em oncologia, o desenho de Gehan em dois estágios ilustra a lógica. Para descartar uma taxa de resposta de 20% ou menos, entram 14 pacientes. Sem nenhuma resposta, a droga é abandonada. Com resposta, 10 a 20 pacientes adicionais refinam a estimativa. Friedman observa que estudos de fase II costumam ser menores do que deveriam.

Fase III: eficácia confirmatória

A pergunta da fase III é se a intervenção melhora desfechos clínicos em comparação com um controle, com que magnitude e com que efeitos adversos. É o ensaio randomizado e controlado que fundamenta a prática e o registro.

Mesmo grandes, esses ensaios têm limites. O seguimento é curto em relação ao uso crônico. O tamanho é de centenas a dezenas de milhares de participantes, enquanto o uso pós-registro chega a milhões. Eventos adversos raros ou tardios podem passar despercebidos.

Os ensaios de fase tardia também corrigem práticas consolidadas. O CAST testou a supressão de extrassístoles ventriculares após infarto. Com encainida ou flecainida, houve 43 mortes arrítmicas contra 16 com placebo. O CRASH randomizou 10.008 adultos com traumatismo cranioencefálico. A mortalidade em 2 semanas foi 21,1% com corticosteroide e 17,9% com placebo (RR 1,18; IC 95% 1,09–1,27). No AIM-HIGH (3.414 pacientes) e no HPS2-THRIVE (25.673 pacientes), a niacina não reduziu eventos vasculares em pacientes tratados com estatina.

Fase IV: uso em larga escala e segurança tardia

A pergunta da fase IV é o que acontece quando a intervenção é usada em populações amplas, por tempo prolongado. Inclui estudos pós-registro e vigilância. Exemplos citados por Friedman: os inibidores da COX-2 mostraram problemas cardiovasculares em ensaios grandes de prevenção de câncer de cólon; as tiazolidinedionas se associaram a insuficiência cardíaca após a comercialização.

Dispositivos e procedimentos exigem atenção adicional. O resultado depende da habilidade do operador, e os ensaios costumam envolver operadores experientes.

Erros comuns ao ler um artigo

O que conferir ao ler um ensaio

  1. A fase declarada e se o desenho corresponde à pergunta dessa fase.
  2. O tipo de controle: concorrente randomizado, histórico ou antes e depois.
  3. O desfecho primário: clínico ou biomarcador.
  4. A duração do seguimento em relação ao tempo de uso previsto na prática.
  5. O tamanho do ensaio e a capacidade de detectar eventos adversos infrequentes.
  6. Se há estudos pós-registro ou de fase IV para a mesma intervenção.

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Referências