Stefano Garzon

Pesquisa · 23 out 2026

Desenhos cruzado, fatorial, de retirada e por cluster

Conceito

A maioria dos ensaios usa desenho paralelo: cada participante é alocado a um grupo e seguido nele. Quatro variações mudam a unidade de comparação ou o número de perguntas. Cada uma ganha eficiência ou viabilidade à custa de uma suposição que precisa ser verificada.

Desenho cruzado

Cada participante recebe as duas intervenções, A e B, em períodos sucessivos. A ordem (AB ou BA) é randomizada para separar o efeito do tratamento de tendências entre períodos. Um intervalo de washout pode separar os períodos.

A vantagem é a redução de variabilidade: o efeito é estimado dentro do mesmo indivíduo. James e colaboradores estimaram que 59 estudos cruzados de analgésicos precisariam de 2,4 vezes mais participantes em desenho paralelo.

A suposição é forte: o efeito do primeiro período não pode persistir no segundo (ausência de carryover). Ela falha se o tratamento cura a doença ou altera sua evolução. Morte e complicações irreversíveis não servem como desfecho. O teste de interação período-tratamento compara as médias dos grupos AB e BA e, por isso, inclui a variabilidade entre indivíduos que o desenho queria evitar. Tem pouco poder. A diretriz ICH E9 restringe o desenho a situações com poucas perdas, como bioequivalência em voluntários saudáveis.

Mills e colaboradores revisaram 116 ensaios cruzados publicados em dezembro de 2000. A mediana de tamanho foi 15 participantes; 29% abordaram carryover nos métodos e 20% relataram cálculo de tamanho amostral.

Estudo de retirada

Participantes em uso de um tratamento são randomizados para continuar ou suspender (ou reduzir a dose). O desenho avalia a duração do benefício. No Hypertension Control Program, após quatro anos, 39% dos que suspenderam o anti-hipertensivo com programa nutricional permaneceram normotensos sem medicação, contra 5% dos que suspenderam sem o programa. No FLEX, mulheres com 5 anos de alendronato randomizadas para placebo tiveram mais fraturas vertebrais clínicas (5,3% contra 2,4%; RR 0,45 a favor de continuar) e risco semelhante de fraturas não vertebrais.

A limitação é a seleção. Só entram os que toleraram e pareceram se beneficiar do tratamento. Quem teve eventos adversos já saiu. O desenho tende a superestimar benefício e subestimar toxicidade.

Desenho fatorial

Em um 2×2, cada participante é randomizado duas vezes: para X ou controle e para Y ou controle. O efeito de X compara todos que receberam X (células a + c) com os que não receberam (b + d). Duas perguntas são respondidas com um tamanho amostral menor que o de dois ensaios separados. Exemplos: Physicians’ Health Study (aspirina e betacaroteno), WHI (hormônio, dieta, cálcio e vitamina D) e ISIS-3. O ACCORD usou um fatorial incompleto: controle glicêmico intensivo combinado com controle intensivo de pressão ou de lípides.

A suposição é a ausência de interação: o efeito de X não depende de Y. A interação é mais provável quando os mecanismos se sobrepõem. O poder para detectá-la é menor que para os efeitos principais. Se houver interação, X precisa ser avaliado separadamente na presença e na ausência de Y, com menos poder. McAlister e colaboradores encontraram 44 fatoriais com desfechos binários; 59% testaram interação e 66% relataram os dados de cada célula.

Alocação por grupo (cluster)

A unidade randomizada é uma escola, clínica, cidade ou vila. O desenho serve para intervenções aplicadas a todo um grupo e para evitar contaminação entre indivíduos. No REACT, dez pares de cidades foram randomizados; após 18 meses de educação comunitária, o tempo entre sintomas e chegada ao hospital não diferiu entre os grupos (P = 0,54), embora o uso do serviço de emergência tenha aumentado. No stepped wedge, os clusters passam ao tratamento em sequência.

A unidade de análise é o grupo. O tamanho efetivo da amostra é menor que o número de indivíduos, e a análise precisa considerar a correlação dentro dos clusters.

Erros comuns ao ler um artigo

O que conferir ao ler um ensaio

  1. Ensaio cruzado: duração do washout, plausibilidade de carryover, perdas por período.
  2. Retirada: critérios de entrada, tempo prévio de uso, motivos de exclusão.
  3. Fatorial: teste de interação pré-especificado e tabela com as quatro células.
  4. Cluster: número de clusters, coeficiente de correlação intraclasse e método de análise.
  5. Se o tamanho amostral considerou a estrutura do desenho.

Temas relacionados: poder e taxa de eventos, subgrupos.

Referências